胞啃作用：是敌是友？

发布日期：2023-09-08　　浏览次数：9056

作者：徐梓恩、贺雨琪、胡劲松  西安交通大学

胞啃这个词极具画面感，生动地描绘出细胞之间快速的“叮咬”行为。科学家在为胞啃作用（trogocytosis）定名时，采用了希腊语单词“trogo”（意为“蚕食”）和“cytosis”（细胞吞吐作用）的组合——胞啃作用描述的是一种细胞膜组分在细胞之间转移的现象，从本质上讲，胞啃作用也是一种细胞吞噬机制，只不过这种吞噬是以一点点叮咬的方式蚕食供体细胞的部分细胞膜为特征，不会吃掉整个供体细胞。

胞啃最早发现于免疫细胞中。美国学者Patel DM（1999年）和法国学者Hudrisier D（2001年）在研究抗原递呈细胞（APC）如何向T细胞递呈抗原时，发现除主要组织相容性复合体（MHC）分子以外，T细胞还能够同时捕获抗原递呈细胞的部分细胞膜和一些非MHC分子，证明细胞膜片段参与了这一过程。2003年，法国学者Joly E和Hudrisier D共同撰文，提出用“trogocytosis”一词来描述这一特殊现象[1]。

随着研究的不断深入，科学家发现胞啃作用并不简单——除了在APC和T细胞之间参与对完整抗原以及MHC分子的摄取之外，它还有着多种生理功能：营养获取、自我保护、致病性、自我-非我辨别和细胞间通讯等[2]。

那么，对于身体健康而言，胞啃作用究竟是“敌”还是“友”？

1．免疫细胞借助胞啃作用传递信号调节免疫细胞机能
在经典的APC递呈抗原途径之外，胞啃作用进一步为T细胞提供了获取抗原和MHC分子方式，因此是一种非APC（non-APC）途径。

胞啃不仅可以发生T细胞和APC细胞之间，也可以发生于T细胞和内皮细胞、体细胞和肿瘤细胞之间，以及APC细胞之间和T细胞之间。胞啃的对象也不仅仅只局限于抗原和MHC分子，共刺激信号分子等也会涉及其中。因此，胞啃作用对于免疫细胞的功能具有重要的调理作用。例如，T细胞可以通过胞啃作用从肿瘤细胞膜获取H-RASG12V膜蛋白，进而通过活化细胞外信号调节激酶（如ERK）信号途径来上调INF-gamma和TNF-a的分泌，进而来增强NK细胞对于肿瘤细胞的杀伤[3]。

此外，在抗体介导的中性粒细胞对肿瘤细胞的杀伤过程中，胞啃作用也发挥着重要作用。一般情况下，中性粒细胞对于肿瘤细胞是不能吞噬的，但在抗体作用下借助于胞啃作用却可以一点点将肿瘤细胞吃掉。例如，在靶向CD47-SIRPa检查点抗体的调理作用下，中性粒细胞和肿瘤细胞之间会形成紧密接触并借助胞啃作用吃掉肿瘤细胞，此过程不会出现有害物质的释放以及氧自由基的生成[4]。

2．帮助人体更好地清除致病病原微生物
胞啃作用在病原微生物感染中能够起到免疫防御作用。Mercer F等人最近发现，人的中性粒细胞可以成功地对阴道毛滴虫进行胞啃，以实现对病原体的杀灭。共培养体系活体成像显示，阴道毛滴虫在胞啃开始后只能存活大约8分钟。在此过程中，寄生虫经历了平均约3到8次和被3到6个中性粒细胞的“叮咬”[5]。

图1. 受体细胞以叮咬的方式蚕食供体细胞的部分细胞膜

也可能是狡诈“敌军” 

胞啃作用也有作为“敌人”的一面，比如肿瘤细胞就会利用胞啃作用来逃避免疫免疫细胞的攻击，甚至还会引起T细胞的自相残杀！

研究者基于NALM6急性淋巴细胞白血病（ALL）小鼠模型证实，通过胞啃作用将ALL细胞表面的CD19抗原转移到CAR-T细胞表面，这样一方面会导致肿瘤细胞丢失CD19抗原或抗原浓度降低，从而而削弱或免于被CAR-T细胞攻击。另一方面，由于靶抗原被转移到了CAR-T细胞表面，进而会引起CAR-T细胞之间的相互攻击，从而导致CAR-T细胞的耗竭[6]。

研究还发现，NK细胞可以从肿瘤细胞表面通过胞啃作用获得免疫检查点受体PD1，进入“休眠”状态，进而抑制其杀伤肿瘤细胞的活性[7]。此外，NK细胞可以通过胞啃作用从肿瘤细胞表面中获得HLA-G（一种人类白细胞分化抗原，同时也是一种存在于实体瘤中的肿瘤特异性抗原），而获得的 HLA-G的 NK 细胞的增殖会停止，不再具有细胞杀伤能力，并且还会表现出能够抑制其他NK细胞功能发挥的特性[8]。

 图2. NK细胞通过胞啃作用获得PD1免疫检查点受体去抑制自身杀伤肿瘤的活性

胞啃是一种广泛存在于同一个物种或不同物种之间的细胞间相互作用，涉及一个细胞与另一个细胞膜通过紧密接触并迅速“叮咬”另一个细胞。胞啃作用在很多重要的生理活动中发挥作用，中枢神经系统突触的修剪、胚胎发育、受精作用中都有它的存在[9]。面对这样一种重要的细胞间信息传递载体，更多有关胞啃作用的机制还有待深入认识。

参考文献：
1. Joly E, Hudrisier D. What is trogocytosis and what is its purpose? Nat Immunol. 2003 Sep;4(9):815.
2. Schriek P, Villadangos JA. Trogocytosis and cross-dressing in antigen presentation. Curr Opin Immunol. 2023 May 4;83:102331. 
3. Rechavi O, Goldstein I, Vernitsky H, Rotblat B, Kloog Y. Intercellular transfer of oncogenic H-Ras at the immunological synapse. PLoS One. 2007 Nov 21;2(11):e1204. 
4. Matlung HL, Babes L, Zhao XW, van Houdt M, Treffers LW, van Rees DJ, Franke K, Schornagel K, Verkuijlen P, Janssen H, Halonen P, Lieftink C, Beijersbergen RL, Leusen JHW, Boelens JJ, Kuhnle I, van der Werff Ten Bosch J, Seeger K, Rutella S, Pagliara D, Matozaki T, Suzuki E, Menke-van der Houven van Oordt CW, van Bruggen R, Roos D, van Lier RAW, Kuijpers TW, Kubes P, van den Berg TK. Neutrophils Kill Antibody-Opsonized Cancer Cells by Trogoptosis. Cell Rep. 2018 Jun 26;23(13):3946-3959.
5. Mercer F, Ng SH, Brown TM, Boatman G, Johnson PJ. Neutrophils kill the parasite Trichomonas vaginalis using trogocytosis. PLoS Biol. 2018 Feb 6;16(2):e2003885.
6. Hamieh M, Dobrin A, Cabriolu A, van der Stegen SJC, Giavridis T, Mansilla-Soto J, Eyquem J, Zhao Z, Whitlock BM, Miele MM, Li Z, Cunanan KM, Huse M, Hendrickson RC, Wang X, Rivière I, Sadelain M. CAR T cell trogocytosis and cooperative killing regulate tumour antigen escape. Nature. 2019 Apr;568(7750):112-116.
7. Hasim MS, Marotel M, Hodgins JJ, Vulpis E, Makinson OJ, Asif S, Shih HY, Scheer AK, MacMillan O, Alonso FG, Burke KP, Cook DP, Li R, Petrucci MT, Santoni A, Fallon PG, Sharpe AH, Sciumè G, Veillette A, Zingoni A, Gray DA, McCurdy A, Ardolino M. When killers become thieves: Trogocytosed PD-1 inhibits NK cells in cancer. Sci Adv. 2022 Apr 15;8(15):eabj3286. 
8. Lindaman A, Dowden A, Zavazava N. Soluble HLA-G molecules induce apoptosis in natural killer cells. Am J Reprod Immunol. 2006 Jul;56(1):68-76. 
9. Dance A. Core Concept: Cells nibble one another via the under-appreciated process of trogocytosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Sep 3;116(36):17608-17610.