谈谈两性差异

发布日期：2023-07-11　　浏览次数：4225

      近年来关于两性差异的讨论甚多，比如“性别刻板印象”话题就备受关注。人们时常引用《木兰诗》中的描述，“雄兔脚扑朔，雌兔眼迷离；双兔傍地走，安能辨我是雄雌？”
      如何从生物学角度区分雄性和雌性，这是一个问题。此外还有许多重要的问题有待探究，比如，作为身体器官之一的大脑是否也存在性别分化，它是如何受性别差异影响？若大脑确实存在性别差异，是否与日常生活中男女行为的差异相关？ 
      让我们从生命的萌发说起。
一、性别差异的遗传基础
     人类有23对染色体，其中22对是常染色体，最后一对是性染色体。（图1）性染色体有XX型和XY型。男性的性染色体构成为XY，可以产生两种精子，一种携带X性染色体（X型精子），另一种携带Y性染色体（Y型精子），两种精子数量相等。女性的性染色体构成为XX，只能产生一种携带X性染色体的卵细胞1。
      在受精过程中，如果X型男性精子与卵细胞结合，形成染色体组合为XX的受精卵，发育出来的胎儿就是女孩；如果Y型精子与卵细胞结合，形成染色体组合为XY的受精卵，发育出来的胎儿就是男孩。Y染色体上存在一个被称为性别决定基因的关键基因——SRY基因，它在进化中具有保守性，在所有哺乳动物中都扮演着性别分化的角色。在早期发育阶段，所有胚胎中都同时具备雄性和雌性两套生殖系统的雏形。如果存在SRY基因，雄性生殖系统（如精巢或输精管）将得以发育，雌性生殖系统将退化。反之，则雌性生殖系统中的输卵管、卵巢和子宫将得以发育，而雄性生殖系统将退化。（图2）2。
      一旦生殖器官开始发育就会分泌性激素，如雄性中的睾丸酮以及成年后雌性中分泌的雌激素和孕酮。这些激素不仅在生殖系统的发育和功能中起重要作用，同时会对整个身体产生影响。例如，睾丸在发育后会分泌睾丸酮，它进入血液并影响其他器官的发育，同时对神经系统产生作用。
      在哺乳动物中，性别分化最初是由遗传因素即SRY基因的表达与否决定，随后在性腺发育后，性别分化转变为性激素对全身细胞的影响和指导作用（图3）。
二、性激素如何发挥作用
      性激素是一类类固醇物质，它们通过血液循环传输到目标器官或组织，可以穿越血脑屏障和细胞膜并与位于细胞质中的相应激素受体结合。一旦性激素受体与激素结合，形成激素-受体复合物，就进一步转位到细胞核中。在细胞核中，性激素-受体复合物可以直接与染色质相互作用，影响基因的转录过程。此外，它还可以与其他转录因子和调节蛋白相互作用，调控基因表达的启动和抑制。这些调控过程最终会导致细胞生理和形态学特征的改变，甚至可以将细胞从程序性凋亡中拯救存活，从而影响整个器官和组织的性别发育和功能。
      不同类型的性激素具有不同的作用机制和作用靶点，并存在相反调控的反馈系统（图4）。这种复杂的调控网络确保性激素能够在身体性别分化的各方面发挥重要功能3。
三、大脑也有性别差异？
      性激素受体在大脑中是如何分布？答案是主要集中在一些古老的皮层下脑区和核团，这与性激素在性别发育中的进化保守作用相一致。
      需要指出的是，在人类大脑的主要部分——皮层中，鲜有性激素受体的表达。换言之，性别并不是大脑结构的决定性因素，我们的大脑中并不存在像外周生殖器官那样非雌即雄的结构。不过，在一些特定与繁衍和激素分泌相关的皮层下脑区和核团中，存在显著的性激素受体表达和肉眼可见的性别差异，尽管这些区域相对于整个大脑来说非常小。
      例如，在下丘脑的视前区中部、纹状体床核（图5）、内侧杏仁核的部分核团，以及脊髓腰段支配外周生殖器官的运动神经元中存在明显的性别二态性。这些核团在雄性中比雌性含有更多的神经元，而这一性别差异特征在包括人、鼠、猴在内的多个物种中都保守。一般研究认为，这种性别差异与这些核团的发育和体内雄性激素水平有关。在发育早期，雌雄个体产生的神经元数目类似，但雄性胚胎和新生儿独有的雄激素分泌导致一些本应经历细胞凋亡的神经元得以保留。而在没有这些雄性激素的雌性胚胎和新生儿中，这些神经元虽然也生成但随后凋亡，由此造成两性差异。因此，在早期去势的雄性个体中，这些核团呈现雌性化状态。如果在发育早期时用雄激素处理雌性个体，则会使其大脑相关核团呈雄性化4。
      表达性激素受体的神经元在青春期和成年后仍然持续受到性激素的影响，导致雌雄个体中大脑中在性激素受体基因表达、对性激素的响应、神经元基因表达模式、神经元电活动模式和神经元之间的连接等微观层面都存在显著的两性差异。此外，宏观脑连接方面的研究发现，人类大脑核磁成像显示不同性别的脑区连接方式之间存在差异。具体来说，男性似乎具有更多的单侧脑半球内部连接，网络的模块性和信息传递能力增强；而女性则更多地表现为两侧脑半球之间的连接，跨模块的信息处理更占优势（图6）。然而，这些宏观脑区联结的性别差异与性激素之间关系仍不清楚5。
四. 大脑的双性潜能
      已有的功能学研究表明，即使在成年性别分化完成后，大脑仍然保留着双性的潜能。
      具体而言，通过激素的作用或现代生物学技术的利用，可以对那些具有显著性别差异的核团进行功能学的操控，从而在某些情况下诱发出在正常情况下被抑制的属于另外一性别的行为模式。例如，利用光遗传技术激活视前区可以使雌性小鼠表现出类似雄性的性行为，同样地，也可以让雄性小鼠表现出类似雌性的母性行为，包括叼起幼崽并开始照顾它们（图7）。这表明，尽管大脑存在性别差异，但它也具备双性潜能，这些潜能在正常情况下不会被调动，但在进行操控改变时可以被唤醒和激发，使得雄性表现得像雌性，或者雌性表现得像雄性6。这说明大脑在发育过程中存在一些性别开关，将其朝向雄性或雌性方向发展，但这些开关并非永久性的。因此我们的大脑既具有雌雄差异，又具备无限的潜能和可塑性。科学家在更低级的生物如果蝇中也观察到了神经系统的双性潜能现象，这再次指向了这种编码方式的进化保守性。
      还有一些科学研究发现，大脑中的某些结构和功能可能同时表现出男性和女性的特征，这些发现并不完全符合传统的性别二元观念。可以想见，关于性别差异，人类将有机会不断打破已有的“刻板印象”，走向更广阔的天地。

参考文献：
1 Roselli, C. E. Neurobiology of gender identity and sexual orientation. J Neuroendocrinol 30, e12562, doi:10.1111/jne.12562 (2018).
2 Wilhelm, D., Palmer, S. & Koopman, P. Sex determination and gonadal development in mammals. Physiol Rev 87, 1-28, doi:10.1152/physrev.00009.2006 (2007).
3 Shah, W. et al. The Molecular Mechanism of Sex Hormones on Sertoli Cell Development and Proliferation. Front Endocrinol (Lausanne) 12, 648141, doi:10.3389/fendo.2021.648141 (2021).
4 Tsukahara, S. & Morishita, M. Sexually Dimorphic Formation of the Preoptic Area and the Bed Nucleus of the Stria Terminalis by Neuroestrogens. Front Neurosci 14, 797, doi:10.3389/fnins.2020.00797 (2020).
5 Ingalhalikar, M. et al. Sex differences in the structural connectome of the human brain. Proc Natl Acad Sci U S A 111, 823-828, doi:10.1073/pnas.1316909110 (2014).
6 Wei, Y. C. et al. Medial preoptic area in mice is capable of mediating sexually dimorphic behaviors regardless of gender. Nat Commun 9, 279, doi:10.1038/s41467-017-02648-0 (2018).

作者简介
李明娟, 许晓鸿
中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心   

特别鸣谢：
中国细胞生物学学会神经细胞生物学分会进行科普审稿