科学减肥莫发愁，“浪费基因”有一手
发布日期：2023-04-18 浏览次数：2165
爱且博爱，是人们对美食共同的态度。食物不只提供能量，还能带来慰藉。即便愁容满面满腹心事，一旦味蕾被惊喜唤醒，轻盈、愉悦、兴奋就会从舌尖绽开，接着这阵美食旋风就会悄悄吹开脑海里的阴霾。可惜，往往是烦恼才下眉头，腰间却添新肉。难道我们的身体不能更“聪明”一些，智慧指挥地调节好脂肪吸收与保存吗？
01 节俭，还是浪费？
在漫长的进化过程中，食物匮乏一直是人类面临的首要威胁。由于食物供应具有不确定性，再加上食物难以长期保存，我们的先祖长期过着饱一顿、饿几顿的苦日子，那些能够最大限度有效利用食物的个体才能获得更强的生存优势。为此，人们进化出了优秀的“节俭基因”。如果摄取的物质一时间用不掉，“节俭基因”就指挥机体将其进一步合成脂肪储存起来，以便为食物匮乏时提供能量。这个聪明的办法帮助人类熬过了许多艰难岁月。
熟料，随着物质文明的发展，如今相当一部分人不再缺衣少食，肚子里的“油水”足得不得了。可“节俭基因”仍然兢兢业业、一刻不停地指挥机体努力吸收并储存脂肪，像千手观音一样忙着要抓住每一个让人长胖的机会。正所谓万物相克相生，我们神奇的身体从未停止适应新形势，“节俭基因”其实也有竞争对手——“浪费基因”。其中一个有名的“浪费基因”叫AIDA蛋白，全称“体轴发育抑制因子相互作用和背侧发育相关蛋白（Axin interactor, dorsalization-associated protein，AIDA）”。
图片来自https://www.miyoushe.com/ys/article/2645941
02 AIDA蛋白如何处理过多能量
2007年，林圣彩教授团队与孟安明教授团队合作将AIDA鉴定出来并进行了命名 [1]。人AIDA蛋白由306个氨基酸残基组成，分子质量34.8KD，呈弱酸性。AIDA蛋白有两部分结构域（图1）。在人类胚胎发育过程中，AIDA在心脏、小肠、胃等组织中的表达量会随着成长周期的增加而逐渐增加。AIDA在成年人多种组织中广泛表达，在黑猩猩、小鼠、牛、狗、斑马鱼等物种中的表达也相对保守。自此，AIDA一直被认为是与体轴发育相关的一个分子。
图1：AIDA结构图。图片来自Protein Date Bank。
经过十年的持续研究，2017年，林圣彩团队发现：在面对充裕的营养物质时，AIDA能限制机体对能量的吸收，防止它的主人过度肥胖（图2）——它竟然是一个“浪费基因”蛋白！
图2：AIDA选择性介导ERAD下调脂肪合成酶以延缓肠道脂肪吸收并预防肥胖。图片来自《AIDA Selectively Mediates Downregulation of Fat Synthesis Enzymes by ERAD to Retard Intestinal Fat Absorption and Prevent Obesity》
AIDA是如何处理机体所摄入的过多能量？
AIDA可以降低肠道脂质吸收效率。吸收得少了，自然就“浪费”得多了。2018年，林圣彩教授团队在Cell Metabolism 杂志上发表封面文章，文章中详细介绍了AIDA在哺乳动物中作为“浪费基因”的生理功能。由于AIDA基因与威尔第的著名歌剧《Aida》的女主角同名，该剧讲述的是女主角Aida和埃及将军Radames 联手击退敌兵的壮举和两人之间的浪漫爱情，所以杂志便借用这个故事来指代AIDA如何联合内质网蛋白降解系统（ERAD）抑制脂肪合成途径的代谢酶的“敌兵”，帮助我们抵抗各种食物的诱惑。
的确，过多的美食与营养乃是健康之敌。循着美食而来的脂肪主要是在肠道被吸收，因此脂肪的肠道吸收效率是患肥胖症的主要决定因素。那么，脂肪吸收是如何被调控的？这就要说到内质网了。
图片来自于Cell Metabolism
内质网的主要功能是参加蛋白质和脂质的合成、加工、包装和运输，AIDA就表达在肠粘膜上皮细胞的内质网上。
我们可以把内质网理解成一个处理蛋白和脂质的工厂。内质网中有一个部门叫“内质网蛋白降解系统（ERAD）”，也就是专门粉碎蛋白的车间，AIDA是这个车间中的一名操作员，它可以选择性地指挥ERAD车间把负责合成脂肪的相关酶蛋白（例如甘油-3-磷酸酰基转移酶GPAT3、单酰基甘油转移酶MOGAT2和二酯酰甘油酰基转移酶DGAT2）“干掉”，导致肠粘膜上皮细胞不能有效利用脂肪酸，进而引起肠粘膜细胞对肠内膳食脂类吸收效率下降。如果AIDA“离岗”，会导致肠道脂肪吸收增加和严重肥胖。
内质网结构
这种运行机制影响肠道脂肪吸收，可能代表着一种“反节俭”机制。AIDA的爱岗敬业使哺乳动物在面对充足营养时可以主动限制营养的摄取，以防止机体过度肥胖（图2）。该发现揭示了内质网降解途径在膳食脂肪吸收过程中的重要功能，首次提供了肠道脂肪吸收效率上升导致肥胖发生的实例[2]。目前AIDA选择性调节ERAD对脂肪合成酶的降解已经明确，但AIDA究竟如何指挥调控“ERAD车间”去决定“干掉”哪种合成脂肪的相关酶蛋白？许多细节目前仍然是秘密。2021年，Meng Shi 团队报道，AIDA蛋白还可以直接通过调控解偶联蛋白1（UCP1）来产热防止体温过低[3, 4]。
结语
综上所述，“浪费基因”AIDA所表达的蛋白可通过减少脂肪吸收防止肥胖发生，同时还可以直接促进机体适应性产热来减少能量储存。随着研究进一步发展，以AIDA基因表达为靶点、调节脂肪吸收与储存，有可能会成为科学减肥的新方向。
作者简介
苟兴春 西安医学院科技处处长、基础与转化医学研究所所长
研究方向：神经退行性疾病机制与预防，脑缺血损失与脑保护。
参考文献：
1. Rui, Y., et al., A beta-catenin-independent dorsalization pathway activated by Axin/JNK signaling and antagonized by aida. Dev Cell, 2007. 13(2): p. 268-82.
2. Luo, H., et al., AIDA Selectively Mediates Downregulation of Fat Synthesis Enzymes by ERAD to Retard Intestinal Fat Absorption and Prevent Obesity. Cell Metab, 2018. 27(4): p. 843-853 e6.
3. Shi, M., et al., AIDA directly connects sympathetic innervation to adaptive thermogenesis by UCP1. Nat Cell Biol, 2021. 23(3): p. 268-277.
4. Mills, E.L., H. Xiao, and E.T. Chouchani, AIDA and UCP1 snuggle up to prevent hypothermia. Nat Cell Biol, 2021. 23(3): p. 216-218.
