“细胞死亡研究分会CSCB”Webinar第三十七期精华纪要

发布日期：2022-12-22　　浏览次数：10426

      2022年12月16日上午9时，中国细胞生物学会细胞死亡分会开展线上学术交流系列讲座第三十七期，本期邀请来自中国医学科学院·北京协和医学院苏州系统医学研究所何苏丹教授分享其团队的最新研究成果，题目为“RIPK3-mediated cell death and inflammatory responses”。本期讲座由中国科学院分子细胞卓越创新中心孙丽明研究员、中国科学院营养与健康研究所章海兵研究员和中国科学院生物与化学交叉研究中心李婉津研究员共同主持。苏州大学转化医学研究院院长时玉舫教授，中国科学院生物与化学交叉研究中心袁钧瑛教授和美国哈肯萨克大学医学中心张毅教授作为讨论嘉宾参会。

      细胞死亡对于多细胞生物体的生长发育及稳态维持具有至关重要的作用。细胞程序性坏死（Necroptosis）是近年发现的新型调节性细胞死亡方式，参与了许多疾病的发生发展。活化的RIPK1和RIPK3募集并磷酸化MLKL(mixed lineage kinase domain-like protein),导致细胞程序性坏死的发生。RIPK1/RIPK3/MLKL介导细胞坏死释放的DAMPs(damage-associated molecular pattern molecules)可以刺激周围细胞发生炎症反应并引发炎症疾病。近来越来越多的研究表明，除了介导细胞死亡，这些RIPK1/RIPK3等细胞坏死通路蛋白还可以介导非细胞死亡依赖的炎症反应。因此，阐明细胞坏死相关蛋白介导炎症的分子机制将为相关疾病的治疗和药物研发提供强有力的科学依据。

     移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）是由移植物中的特异性淋巴细胞识别宿主抗原而发生的一种反应，也是异基因造血干细胞移植（HCT）术后的主要并发症和非肿瘤复发性死亡的主要原因，是一类多器官综合征，主要累及皮肤、胃肠道、肝和肺等组织炎症和/或纤维化，这种反应不仅导致移植失败，还可以给受者造成严重后果。细胞因子风暴的概念是Ferrara等于1993年在GVHD中提出，是机体对外界刺激所产生的一种过度免疫现象，导致系统性炎症。严重胃肠道受累的GVHD是导致病人死亡的主要因素。研究表明异体T细胞导致的肠上皮细胞（IEC）损伤会加剧GVHD。IEC表达的主要组织相容性复合体II（MHC II）类分子会促进GVHD。然而，目前对GVHD炎症级联反应的调控机制尚不清楚。

       在本次报告中，研究人员发现小鼠全身以及IECs中特异性敲除RIPK3不仅可以保护GVHD造成的肠道损伤，对于其他脏器的损伤甚至小鼠生存率都能起到很大的保护作用。MLKL全身敲除仅能延缓GVHD，却不能改善小鼠的生存率。RIPK1激酶突变的小鼠也能抑制GVHD并提高生存率。

       机制研究发现，RIPK1/RIPK3信号通路促进肠道和系统性的GVHD，同时，RIPK1/RIPK3促进了IFN-γ诱导的趋化因子和MHCⅡ类分子的表达。研究人员进一步发现肠道中异性反应性T细胞中产生的IFN-γ促进了JAK/RIPK1/RIPK3复合体的形成，促进了MLKL不依赖的STAT1的激活，进而促进趋化因子和MHCⅡ类分子的表达。研究人员在GVHD病人结肠组织样本中检测到了RIPK11的活化。研究人员开发的RIPK1抑制剂Zharp1-211显著减弱了趋化因子和MHCⅡ类分子的表达，减轻了T细胞在肠道组织中的浸润与STAT1的激活，并且在不影响GVL（Graft-versus-leukemia）反应的基础上，大大降低了GVHD的致死率。

       综上所述，IECs中RIPK1/RIPK3通过调控JAK/STAT1信号通路，促进趋化因子和MHCⅡ类分子的表达，进而促进GVHD的发生。研究人员发现的RIPK1激酶抑制剂Zharp1-211可以作为一种预防与治疗GVHD或其他消化道疾病的新型非免疫抑制策略。

        在本次交流中，与会人员就肠道健康状态与GVHD之间的关系、什么信号激活GVHD模型中的RIPK1分子、RIPK1/RIPK3 /JAK复合体是否依赖RIPK3的激酶活性、RIPK1抑制剂是否比RIPK3抑制剂更具成药性等一系列问题进行了提问和讨论，何苏丹教授对上述问题进行了认真细致的解答，并表示有些科学问题值得在后续工作中进行深入的研究。

        本期讲座内容丰富，讨论热烈，取得圆满成功。

下期活动预告（第三十八期）

主讲人：Prof. Dr. Manolis Pasparakis

会议时间：北京时间2022年1月13日

会议ID: 899 868 5057

会议密码：238822