“CSCB细胞死亡研究分会”Webinar第十三期精华纪要

发布日期：2021-06-22　　浏览次数：51241

2021年6月18日上午9:00，中国细胞生物学会细胞死亡分会开展线上学术交流系列讲座第十三期，主讲人为Vishva M. Dixit博士，现任Genentech公司副总裁。本期讲座由中科院分子细胞科学卓越创新中心（上海生物化学与细胞生物学研究所）孙丽明研究员主持，特邀邵峰院士和袁钧瑛院士作为评论嘉宾。共同探讨在非经典炎症小体通路中成孔蛋白的作用和意义。

Vishva M. Dixit博士于1997年进入Genentech公司担任分子肿瘤学系主任，领导该学系十余年后，投向了基础研究，探求疾病发生发展中信号通路的变化情况。目前实验室主要研究细胞死亡以及炎症的相关机制，取得了丰硕的学术成果。

在本期讲座中，Dixit博士围绕着“ pore-forming proteins in the non-canonical inflammasome pathway ”的主题，首先回顾了Caspase 11依赖的非经典炎症小体通路的研究发现。2011年，Dixit团队发现小鼠巨噬细胞的Caspase 11可以不依赖于Caspase 1直接引起细胞焦亡并激活NLRP3炎症小体介导的IL-1β的成熟和分泌，Dixit团队把这条Caspase11依赖的炎症应答通路命名为非经典炎症小体通路（Nature, 2011）。接着他们发现这一过程由革兰氏阴性菌的LPS进入胞内所诱导（Science, 2013）。在寻找细胞焦亡执行者的过程中，Dixit团队采取了与邵峰团队不同的策略，他们通过ENU诱变的方式，筛选能够抑制由LPS诱导小鼠内毒素休克和IL-1β分泌的突变品系，最终确定焦亡效应蛋白GSDMD，并且发现其激活依赖于Caspase 11的切割。这一系列发现为揭示非经典炎症小体通路激活细胞焦亡的机制奠定了重要的基础。

在细胞焦亡发生的过程中可以检测到IL-1β和LDH的释放，IL-1β的分泌依赖GSDMD在细胞膜上形成的孔道，但是该孔道的内径只有18nm，因此LDH的释放一直被认为是由于胞内渗透压改变，细胞膜破裂所导致的被动释放。但是Dixit团队在ENU诱变的小鼠库中发现了一个令人惊讶的结果，NINJ1蛋白被突变后会抑制LDH的释放，但并不影响IL-1β。通过构建NINJ1敲除细胞系，确定了N1NJ1是细胞焦亡过程中质膜崩解和LDH释放的关键。此外，NINJ1对于细菌成孔毒素所导致的坏死和凋亡后期坏死导致的DAMPs的释放也至关重要。而NINJ1的功能则是依靠其N端的两亲性α-螺旋将自身寡聚化，从而实现对细胞膜的崩解。Dixit团队的这一发现，不仅丰富了我们对NINJ1生理功能的认识，也深化了我们对于质膜崩解的调控和细胞死亡“程序性”的理解，该成果于今年1月发表在Nature期刊。

此外，Dixit博士还着重介绍了一项尚未发表的研究工作。2018年的一项研究发现小分子LDC7559可以通过抑制GSDMD来抑制NETosis的发生 (Science Immunology, 2018)。但是Dixit团队通过直接的体外实验证明其作用靶点并不是GSDMD。那么其抑制NETosis的原因是什么？经过细致的生化和细胞实验他们找到了NETosis过程中的关键蛋白才是LDC7559的真正靶点并开发出更加高效的抑制剂，这将为治疗中性粒细胞异常激活导致的炎症反应提供新的思路。

本次研讨会中，袁钧瑛院士和邵峰院士给予了精彩点评和讨论。由于异常活化的中性粒细胞会发生NETosis, 邵峰院士和Dixit教授探讨了GSDMD是否及如何在NETosis中发挥重要功能。随后袁钧英院士和Dixit教授探讨了caspase 11在压力条件下表达上调的机制以及除了LPS是否还存在其他激活caspase11的机制。另外，参会人员就NINJ1激活的上游事件，NINJ1导致的细胞裂解对于大分子DAMP释放和清除胞内病原体的生理意义等展开了深入的讨论，并碰撞出许多新的思维火花。

本期讲座氛围活跃，讨论热烈，圆满结束。 
下期讲座预告（第十四期）

主讲人：甘波谊；

讲座主题：Ferroptosis and Cancer Metabolism；

会议时间：北京时间2021年7月9日上午9:00；

ZOOM会议号：867 4329 5782；

密码：213706

撰稿｜谢恩诚、周仕杰、贾克龙