“不老药”的前世今生系列 之 微微一笑
发布日期：2016-12-07 浏览次数：1961
《格列佛游记》里的梅尔·格列佛船长周游四国，先后经历了小人国，大人国，飞岛国和魔术国度，其中在小人国被俘时有很多小人儿爬到他的身上。虽然这些都是虚构的故事，然而现实生活中确实存在着这些神奇的“小人儿”。正如著名英国作家乔纳森·斯威夫特写下的这首充满了科学性和人生哲理的小文，我们今天所讲述的主角“微微”就是栖居于人体内的神奇“小人儿”-- 肠道共生菌。
微生物学的开拓者、荷兰显微镜学家列文虎克用自制的显微镜最早为人们揭开了这群“小人儿”的神秘面纱。后来，经过多年的研究，人们陆续发现了一些肠道益生菌与人的健康息息相关。随着高通量测序技术进入革新时期，人们对肠道共生菌的研究也更加深入。2010年《Nature》以封面故事形式介绍了深圳华大基因研究院承担的“人体肠道菌群元基因组参考基因集的构建工作”。把肠道共生菌基因组和人类基因组整合在一起进行研究，这将肠道共生菌的研究带入一个崭新的宏基因组阶段。
肠道菌群主要由拟杆菌属、厚壁门菌属和醋酸菌属三个大部分组成。从纵向来看主要分布在胃、大肠、小肠等消化道，从横向看可以发现人体肠道正常菌群在肠腔内形成3个生物层：深层近黏膜为膜菌群，由双歧杆菌和乳酸杆菌组成，属共生菌；中层为厌氧菌群，包括消化链球菌、优杆菌等；表层为腔菌群，主要是大肠杆菌、肠球菌等需氧和兼性厌氧菌。那么，这些不同种类的肠道共生菌在衰老过程中是否会发生变化呢？
Harry J. Flint, et al. Nature review, 2008
通过采集22~24岁,65~75岁，99~104岁以及被称为人瑞（>100岁）的老年人的粪便，Elena Biagi等解析了不同年龄段人肠道共生菌的组成，发现肠道共生菌的组成是随着年龄的变化而显著变化的，其中罗斯氏菌属和厚壁菌随着年龄的增加而减少；而拟杆菌则随着年龄的增加而增加。研究表明肠道菌群的组成随着年龄而改变，这些变化或许对人类衰老的进程有很大的影响。
此外，一些长寿村的百岁老人都有饮用自制的酸奶的习惯，这些长寿相关的健康的饮食习惯可能也与影响了肠道菌群的组成有关。
Elena Biagi, et al. Current biology, 2016
2011年Mitsuharu Matsumoto等发现，定期给小鼠喂食双歧杆菌，可使其寿命延长。他们选取20只10个月大的实验鼠，每周喂食3次“LKM512”双歧杆菌，结果发现双歧杆菌喂养鼠的皮毛变得更整齐，外表看起来更加年轻。
Mitsuharu Matsumoto,et al. PLOS ONE,2011
2014年，Linlin Guo等发现改变果蝇肠道中的细菌和吸收细胞之间的共生关系可促进果蝇机体的健康并有效延长寿命。PGCR-SC2是果蝇肠道内一个免疫抑制因子，它就像汽车的刹车系统，可以抑制果蝇肠道免疫的过度激活。当利用特定手段把PGCR-SC2去除之后将导致肠道菌群过度增殖，进而导致果蝇寿命的缩短。
Linlin Guo，et al. Cell, 2014
2016年发表在《Nature medicine》上的一篇论文证实了尿石素A （Urolithin A）可以将线虫寿命延长45%以上。随后研究人员对小鼠进行了类似的实验，发现尿石素A处理可以使老年小鼠跑步时的耐力增加42%。尿石素A作为一个纯天然的化学分子，是由鞣花单宁家族（石榴等食物富含）的一个前体分子经过肠道共生菌转化而来。肠道共生菌可以通过调节体内尿石素A含量从而影响生物体的寿命。Dongryeol Ryu et al. Nature medicine,2016
肠道共生菌可能主要通过以下三个方面抑制机体的衰老。
肠道共生菌可以通过调节肠道免疫来延长个体寿命。正常状态下果蝇肠道中存在着免疫刹车分子PGCR-SC2，它可以通过抑制免疫系统的过度激活来维持肠道共生菌的稳态。当肠道衰老时，长寿基因FOXO得到激活，进而抑制PGRC-SC2的产生，导致免疫刹车系统失灵和肠道共生菌稳态失衡，从而介导了衰老的进程。肠道共生菌可以通过调节机体的代谢来延长寿命。胆固醇摄入过多会引起高胆固醇血症，进而形成冠状动脉粥样硬化性等衰老相关疾病。肠道中的嗜酸乳杆菌可以通过影响肠道细胞对胆固醇类的吸收进而延长寿命。
肠道共生菌分泌的代谢产物具有调节机体寿命的活性。例如，口服乳酸菌可以促进肠道菌分泌多聚胺（polyamine）。多聚胺可以通过维持肠道结构，抑制炎症，促进自噬，调节抗氧化活性，保护DNA等途径促进寿命的延长。
肠道共生菌已被证明可以抑制多种代谢性疾病（如肥胖、糖尿病）和免疫性疾病（如肠炎，类风湿性关节炎）。此外，还对焦虑、抑郁、自闭、帕金森病等神经系统疾病具有一定益处。许多肠道共生菌如双歧杆菌，长双歧杆菌，瑞士双歧杆菌以及乳酸杆菌都被证明在维持人体健康中发挥着重要的作用。
除了我们所熟知的益生菌，其他的肠道共生菌可以口服吗？其实在古代，人们已经开始利用肠道共生菌来治疗疾病。东晋时代，葛洪在《肘后备急方》中记载了用人粪清治疗食物中毒、腹泻、发热等病例。更有趣的是，IIan Youngster等于2014年在JAMA上发表文章称可以利用口服冰冻粪便细菌制成的胶囊治疗艰难梭菌感染。在该研究中，20位参与者接受了6-8周的粪便胶囊治疗，治疗结束后有18位腹泻症状完全消失。然而，目前尚没有利用肠道共生菌制剂延缓人类和非人灵长类动物衰老的报道。
“肠道共生菌制剂”
肠道共生菌是与人类生命活动息息相关的一类特殊的微生物。一方面，人类的肠道给共生菌提供了一个安全舒适的环境；另一方面，共生菌也在时时刻刻影响着人类的生理和心理健康。随着该领域研究的不断发展，人们对肠道共生菌的认识也越来越明晰。或许在不久的将来，科学健康的饮食以及益生菌疗法真的可以让我们实现健康长寿的梦想。
让我们拭目以待吧！
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