【她与科学】佟超：拨开迷雾寻真相

发布日期：2024-08-05　　浏览次数：130

佟超：浙江大学生命科学研究院教授、博士生导师，国家自然科学基金优青项目获得者，青年长江学者，中国细胞生物学学会女科学家工作委员会委员、中国生物物理学会膜分会、线粒体分会理事

佟超实验室研究神经退行性疾病发生发展的分子机制，特别关注细胞器在神经系统维持中的重要作用。实验室发现了多个调控细胞自噬和线粒体功能的新因子，揭示了这些分子在神经系统稳态维持中的作用。

 

引子

“We balance probabilities and choose the most likely. It is the scientific use of the imagination, but we have always some material basis on which to start our speculation.”

“We hold several threads in our hands, and the odds are that one or other of them guides us to the truth. We may waste time in following the wrong one, but sooner or later we must come upon the right.”

常有刚入学的研究生问我怎么做科研，其实，以上这两段摘自《巴斯克维尔的猎犬》里福尔摩斯的话精准地概括了我做科研的方式。

我从小就非常喜欢逻辑游戏，拨开迷雾寻找真相的思维活动让我兴奋。幸运的是，作为科学工作者，今天的我延续了儿时的爱好，在千丝万缕的线索里寻找大自然的真相。科研成果令人欣慰，但更棒的是科学探究的过程——它使我动力十足，成就感满满，让我庆幸选择了科学研究作为自己的事业。

 

初体验

我的本科时代是在南开大学度过的，本打算女承父业学医，却阴差阳错去了生化和分子生物学系，赶上了中国第一波生命科学的热潮。生理、生化、细胞、分子，大自然的奇妙让我惊叹。过往科学巨匠的奇思妙想和严谨推理，让我深深地被科学研究的魅力吸引。

1999年，我大学毕业来到中科院动物所攻读硕士，研究小鼠卵母细胞成熟过程中的信号转导。导师孙青原老师既有科学家的聪颖和敏锐，又有乐观豁达的人生态度。他在学术和生活上都给了我许多指引，让我受益终身。我也有幸近距离感受陈大元老师的科学精神和人格魅力。现在每每回想，总是庆幸能够在科研启蒙的时候遇到这么优秀的老师，为自己的科学生涯打下了最好的底色。

2002年，我和导师孙青原老师和陈大元先生在毕业答辩后合影

 

读博士

2002年，我来到美国德克萨斯大学西南医学中心（UTSW）开启博士生活。

西南医学中心的学生只上一门课程，但却包罗万象；考试都是开卷，我却常感无从查起；老师没有要求，但同学们会自发组织学习小组和文献分享。新鲜的研究生教育模式让我的思维变得前所未有的活跃。

硕士期间在动物所受过的科研训练让我在新实验室里自信且从容。经过三轮轮转，我加入了蒋进（Jiang Jin）老师的团队，开始用果蝇来研究发育过程中的Hedgehog通路的信号转导。果蝇强大的遗传学和较为短暂的生命周期使得我们的每个想法都能实现巧妙快速的尝试和验证。蒋老师的指导细致严谨，针对每个实验都会在第一时间跟进结果。虽然小有压力，但我非常喜欢和老师一起探讨实验结果，每次惊叹于他思考深度的同时，也很好地锻炼了自己的思维。

在西南医学中心蒋进老师实验室做实验

 

做博后

四年多的快乐时光倏忽而过，博士毕业后我加入了美国贝勒医学院Hugo Bellen的实验室做博后。

与博士期间接受的精细化指导大不相同，自由探索是Hugo实验室的主要格调。Hugo是国际知名果蝇遗传学家和神经生物学家，他有着广阔的视野和大师气质。对于一个课题的指导，他往往是画龙点睛，在需要提升课题高度或是在课题最困难时，他便出谋划策给予强有力的支持。与读博士时的顺风顺水不同，在Hugo实验室，我用了很长时间才找到可做的课题。但正是在摸爬滚打之中，我的果蝇遗传学得以精进，我也找到了自己的研究兴趣——探索神经退行性疾病的致病机制。

多数人类神经退行性疾病的致病基因在果蝇中存在同源基因，且在果蝇中制造相应突变经常可以模拟人类疾病表型。在这个系统中，研究者往往能够避开纷繁复杂的表象，揭示相关致病因子最保守和最核心的作用。虽然神经退行性疾病种类繁多，但不同种类的神经退行性疾病在细胞水平又有很多相似特征，如蛋白错误折叠、蛋白聚集体堆积、线粒体溶酶体功能下降等等。探究相应细胞生物学过程在神经系统中的调控作用不但有助于揭示神经系统如何维持正常功能而且还有助于鉴定新的致病基因、发掘治疗手段。

在一个大型的遗传筛选中，我找到了多个具有神经退化表型的突变体。与人神经退行性疾病相似，很多筛选到的突变体也具有线粒体异常和细胞自噬的障碍。基因定位发现其中有功能未知的基因；有已知神经退行性疾病的致病基因或风险因子，但致病机制不清；有虽然有已知的功能，但该功能与神经退化表型的关系不明。这些结果让我对未来充满信心，觉得自己已经成长为一个能独立“开疆拓土“的研究者了。

2012年Hugo来杭州访问我的实验室

独立PI

2011年春天，我的实验室在浙江大学新成立的生命科学研究院“开张”了。揭示神经系统稳态维持的机制是我实验室的长期目标。我意识到，虽然果蝇是个特别好的模型，但我们也需要哺乳动物细胞和小鼠模型来助力回答果蝇系统不易解决的问题，几个系统的联用让我们可以不断拓展研究的深度和广度。

我们的工作主要围绕正向遗传筛选获得的突变体或是反向遗传学构建的模拟人类神经退行性疾病突变的果蝇模型展开，并辅以哺乳动物细胞或小鼠模型做进一步探究。我们发现并命名了多个新的基因，虽然研究这些缺乏功能提示的新分子充满了挑战，但团队里的同学们乐此不疲。其中一个新的编码线粒体外膜蛋白的基因Miga的突变可以导致线粒体结构功能异常和神经退化表型。我们不但揭示了这个分子在线粒体上的功能，还发现了Miga可以介导线粒体与内质网的接触，并通过调控两个细胞器的接触调控细胞自噬过程。

 

探索之路充满坎坷，但大大小小的发现总是能激励我们前行。在遗传筛选工作里，我们也筛到了多个人类罕见神经退行性疾病致病基因的果蝇突变体。围绕这些突变体的研究，帮助我们从新的角度认识了这些疾病。看到果蝇里的发现在病人样品中也得到了重现，我感到自己兑现了作为科研工作者对社会的承诺。

和实验室同学在一起

一转眼做研究已经二十多年了，用“scientific imagination”去探究真相的过程曲曲折折，但我一直相信 ”sooner or later we must come upon the right“。